Il y a cinq ans, Carl Johnson a fui la pression de la vie à Los Santos, San Andreas, une ville confrontée aux gangsters, à la drogue et à la corruption. Là où les stars de cinéma et les millionnaires font de leur mieux pour échapper aux trafiquants et aux gangsters. Nous sommes maintenant au début des années 90. Carl doit rentrer chez lui. Sa mère a été assassinée, sa famille s'est disloquée et ses amis d'enfance sont en route vers la catastrophe. À son retour dans le quartier, il est accusé de meurtre par des policiers corrompus. CJ est contraint de se lancer dans un voyage à travers tout l'État de San Andreas pour sauver sa famille et reprendre le contrôle des rues.