Dans ce jeu d'horreur de survie narratif à la troisième personne, situé 300 ans dans le futur, le joueur incarne Jacob Lee – une victime du destin jetée dans la Prison de Black Iron, un pénitencier de haute sécurité situé sur la lune de Jupiter, Callisto. Lorsque les détenus commencent à se transformer en créatures monstrueuses, la prison est plongée dans le chaos. Pour survivre, Jacob doit se battre pour atteindre la sécurité et échapper à la Prison de Black Iron tout en découvrant les sombres et troublants secrets enfouis sous la surface de Callisto.

En utilisant un mélange unique de tir et de combat rapproché, Jacob devra adapter ses tactiques pour lutter contre les créatures en évolution rapide tout en fouillant pour débloquer de nouvelles armes, équipements et compétences afin de fuir la menace croissante et échapper aux horreurs de la Lune Morte de Jupiter.

L'édition Day One comprend : The Callisto Protocol, des skins de personnage et d'arme de prisonnier rétro.