Hij mag nog steeds een lafaard zijn, maar Luigi heeft meer gereedschappen en vaardigheden tot zijn beschikking dan ooit tevoren. Beheers Luigi's nieuwe krachtige moves zoals Slam, Suction Shot en Burst.

Werk samen met Professor E. Gadds nieuwste uitvinding Gooigi, een groene dubbelganger die door smalle ruimtes kan glijden, over stekels kan lopen en Luigi op andere manieren kan helpen om obstakels te overwinnen die hij alleen niet kan aanpakken. Wissel tussen Luigi en Gooigi als een speler of neem een vriend mee en bestuur beide tegelijkertijd.

Verken het Last Resort en klim door de verschillende thematische deuren vol eigenaardige apparaten en spookachtige vijanden. Strijd met tot 8 spelers tegen de klok om de doelen bij een reeks deuren in de ScareScraper te bereiken.