Vijf jaar geleden vluchtte Carl Johnson voor de druk van het leven in Los Santos, San Andreas, een stad die wordt gekenmerkt door gangsters, drugs en corruptie. Waar filmsterren en miljonairs hun best doen om de dealers en gangbangers te ontvluchten. Nu is het begin jaren '90. Carl moet terug naar huis. Zijn moeder is vermoord, zijn familie is uiteengevallen en zijn kindervrienden zijn op weg naar de ondergang. Bij zijn terugkeer in de buurt wordt hij door enkele corrupte politieagenten beschuldigd van moord. CJ wordt gedwongen op een reis die hem door de hele staat San Andreas leidt, om zijn familie te redden en de straten weer onder controle te krijgen.