Amerika, 1899. Het einde van het Wilde Westen is aangebroken en wetshandhavers jagen op de laatste overgebleven outlaw-bendes. Wie zich verzet en zich niet overgeeft, wordt gedood.

Na een mislukte overval in de stad Blackwater zijn Arthur Morgan en de Van-der-Linde-bende op de vlucht. Terwijl federale agenten en de beste premiejagers van het land hen op de hielen zitten, moet de bende zich vechtend, stelend en rovend een weg banen door het meedogenloze hart van Amerika om te overleven. Terwijl toenemende interne conflicten dreigen de bende uit elkaar te scheuren, moet Arthur kiezen tussen zijn eigen idealen en de loyaliteit aan de bende waarmee hij ooit is opgegroeid.

Red Dead Redemption 2 is afkomstig van de makers van Grand Theft Auto V en Red Dead Redemption en is een episch verhaal over het leven in Amerika aan de vooravond van een nieuw tijdperk.