In deze verhalende, derde-persoon survival horror game, die zich 300 jaar in de toekomst afspeelt, neemt de speler de rol aan van Jacob Lee – een slachtoffer van het lot dat in de Black Iron Prison is gegooid, een maximale beveiligingsgevangenis op de maan Callisto van Jupiter. Wanneer gevangenen beginnen te transformeren in monsterlijke wezens, raakt de gevangenis in chaos. Om te overleven moet Jacob zich een weg vechten naar veiligheid om te ontsnappen uit de Black Iron Prison, terwijl hij de donkere en verontrustende geheimen onthult die onder het oppervlak van Callisto verborgen liggen.

Met een unieke mix van schieten en close-combat zal Jacob zijn tactieken moeten aanpassen om de snel evoluerende wezens te bestrijden, terwijl hij op zoek gaat naar nieuwe wapens, uitrusting en vaardigheden om de groeiende dreiging voor te blijven en de verschrikkingen van Jupiter's Dode Maan te ontvluchten.

De Day One Edition bevat: The Callisto Protocol, Retro Prisoner Personage & Wapen Skins.