La bataille commence avec Nightfall. Nous sommes en 2091, 70 ans après les événements de Killing Floor 2, et le méga-conglomérat Horzine a créé l'armée ultime : une horde obéissante de monstruosités biotechnologiquement générées, les Zeds. La seule chose qui se dresse entre ces créations infernales et l'avenir de l'humanité est le groupe de rebelles Nightfall. Dans ce tireur à la première personne intense, le joueur incarne un spécialiste de Nightfall et se bat aux côtés de jusqu'à cinq coéquipiers à travers un avenir dystopique ravagé par la guerre, surmontant des vagues implacables de Zeds, débloquant de nouvelles compétences et construisant l'arsenal ultime.