Bayonetta paradeert door verschillende locaties in een overdreven actiegame met hoogtepunten. In een ondeugend ensemble en met enigszins vertrouwde vlechten moet de titelgevende Umbra-heks zich verzetten tegen een mysterieuze kwaadaardigheid, waarbij ze haar kenmerkende wapens en haar vermogen om de tijd te vertragen gebruikt. Dit keer zijn het door mensen gemaakte biowapens genaamd Homunculi die zich in Bayonetta's vizier bevinden.

Met Demon Masquerade, een vaardigheid die de demon die met haar wapen verbonden is, kanaliseert, kan Bayonetta haar ondeugende kant laten zien en zo enkele spannende actieopties en adembenemende combos uitvoeren. Bovendien kan ze tijdens gevechten haar demonische favorieten zoals Gomorrah, Malphas en Phantasmaraneae oproepen, die hun demonische krachten ontketenen in de hitte van het gevecht en in levensgrote gevechten waarin jij de actie direct bestuurt.

Vecht je een weg door de straten van Tokio, de bergen van China en vele andere locaties. Onderweg kom je een virtuele heksenkring van Bayonetta's tegen, waarvan de ene fabelachtig is dan de andere. Daarnaast slaat Viola toe, een strijdlustige heks in opleiding, die vecht met een zwaard en een grillige metgezel, de demon Cheshire. Ontdek welk lot Bayonetta te wachten staat en of deze mysterieuze alliantie werkelijk de realiteit kan redden.