De strijd begint met Nightfall. We schrijven het jaar 2091, 70 jaar na de gebeurtenissen in Killing Floor 2, en het megacorporatie Horzine heeft het ultieme leger gecreëerd: een gehoorzame horde van biotechnisch geproduceerde monsterlijkheden, de Zeds. Het enige wat tussen deze helse creaties en de toekomst van de mensheid staat, is de rebellen groep Nightfall. In deze intense first-person shooter kruipt de speler in de huid van een Nightfall-specialist en vecht samen met maximaal vijf teamgenoten door een door oorlog verwoeste, dystopische toekomst, overleeft meedogenloze golven van Zeds, ontgrendelt nieuwe vaardigheden en bouwt het ultieme arsenaal op.